La sequía es quizás el factor estresante abiótico más importante que afecta a las plantas. La vid (L.) es una especie tolerante a la sequía, y esta característica la convierte en un cultivo tradicional en áreas de clima semiárido. Sin embargo, no todos los cultivares responden de la misma manera a la sequía. Muchos estudios sobre la respuesta de la vid a la sequía se han centrado en rasgos fisiológicos. Este estudio utilizó principalmente indicadores agronómicos para evaluar la respuesta a la sequía de 13 cultivares rojos. Nuestros resultados revelaron una alta variabilidad en las proporciones isotópicas del mosto (C y O), los componentes del rendimiento y la calidad del mosto. Los cultivares Bobal, Garnacha Peluda, Garnacha Tinta, Mazuela y Moribel respondieron bien a las condiciones de sequía, manteniendo simultáneamente altos rendimientos y calidad del mosto. En contraste, los cultivares Garnacha Tintorera, Forcallat Tinta y Tempranillo mostraron una alta eficiencia en el uso del agua pero tuvieron bajos rendimientos y calidad del mosto. Por lo tanto, estos cultivares pueden considerarse poco adaptados a las condiciones de sequía. Al conocer qué cultivares se desempeñan bien bajo condiciones de sequía, los viticultores pueden reducir su dependencia de la irrigación y seguir manteniendo la sostenibilidad del viñedo en las condiciones climáticas semiáridas actuales y futuras. Esta investigación también aporta información novedosa sobre la región de Castilla-La Mancha, donde no se han realizado ensayos similares previamente.